Mikä on fibrinogeeni ja miksi sen tasot mitataan
Tarkistanut ja hyväksynyt: sairaanhoitaja Leidy Mora Molina
Fibrinogeeni on veren hyytymiseen liittyvä proteiini, ja sen tasot voidaan mitata verikokeessa.
Normaalin pitoisuuden tulisi olla 200-400 milligrammaa desilitrassa (mg/dl) verta. Tämä vaihtelee kuitenkin jonkin verran henkilön iän mukaan. Alle viisivuotiailla lapsilla se on yleensä hieman alhaisempi.
Testituloksista voidaan kuitenkin havaita, onko veressä liian vähän tai päinvastoin normaalia enemmän fibrinogeeniä. Tämä nousu tai lasku puolestaan liittyy erilaisiin tekijöihin, mm. sairauksiin, raskauteen, vaihdevuosiin ja huumeidenkäyttöön.
Mikä on fibrinogeeni ja mikä on sen tehtävä?
Veren hyytymisen ymmärtäminen on aina ollut hyvin kiinnostava aihe. Muinaisina aikoina ajateltiin, että tämä prosessi johtui jähmettymisestä kylmän ilman seurauksena. Vasta 1900-luvun alussa, Paul Morawitzin tutkimuksen julkaisemisen myötä, aiheen tutkimus alkoi uudelleen.
Fibrinogeeni eli tekijä I on maksassa syntetisoituva proteiini, joka liitetään veriplasmaan. Se kuuluu hyytymistekijöiden ryhmään yhdessä muun muassa protrombiinin, kalsiumin ja kudostekijän kanssa. Niitä on yhteensä 13.
Se on yksi niistä tekijöistä, jotka vastaavat verenvuodon pysäyttämisestä haavan tai verenvuodon yhteydessä. Tätä monimutkaista prosessia kutsutaan hemostaasiksi.
Tämän prosessin aikana trombiini auttaa muuttamaan fibrinogeenin fibriiniksi, joka toimii kuin sementtinä ja muodostaa tietynlaisen verkon. Verihiutaleet puolestaan tarttuvat toisiinsa kuin tiilet, muodostaen hyytymän, joka tukkii haavan.
Vastakkaisessa prosessissa, joka on fibrinolyysi, fibriini aktivoi hyytymiä hajottavan entsyymin (nimeltään plasmiini) ja fibrinogeeni estää sitä. Näin varmistetaan, että kaikki tapahtuu ihanteellisella tavalla: hyytymät hajoavat, kun niitä ei enää tarvita, eikä niitä muodostu tarpeettomasti.
Kuten saatat tietää, hyytymät voivat olla haitallisia, nimenomaan silloin kun ne tukkivat verisuonet, sillä ne voivat aiheuttaa sydänkohtauksen tai aivoverenkiertohäiriön. Siksi veren fibrinogeenin ja fibriinin välinen tasapaino on ensiarvoisen tärkeää.
Lisäksi fibrinogeenin uskotaan sitovan ja aktivoivan valkosoluja, ja sillä on siten tärkeä rooli immuunivasteessa infektioihin tai vammoihin.
Jotkut viimeaikaiset havainnot näyttävät vahvistavan tämän. Esimerkiksi sepsistä sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa nopea toipuminen ja alhaisempi kuolleisuus korreloivat lisääntyneen fibrinogeenipitoisuuden kanssa.
Toisessa laboratoriotutkimuksessa hiirillä, joilla oli asetaminofeenin aiheuttama maksavaurio, havaittiin, että fibrinogeeni voi auttaa maksan korjaamisessa aktivoimalla valkosoluja.
Miten fibrogeenitaso mitataan verikokeesta
Verikokeesta voidaan ottaa fibrogeeniarvot, joiden avulla arvioidaan, miten hyytymisprosessi toimii. Se ehdotetaan usein tehtäväksi enintään 12 tunnin paaston jälkeen. Vaikka mitään erityisiä valmisteluita ei tarvita, lääkäri voi suositella lopettamaan joidenkin lääkkeiden, erityisesti antikoagulanttien, ottamisen etukäteen.
Testin suorittamiseksi laskimosta otetaan seeruminäyte ruiskulla. Neula vedetään pois, kun verta on otettu riittävästi (noin 2 kuutiosenttimetriä).
Tämän jälkeen näytteeseen lisätään vakiomäärä trombiinia ja lasketaan aika, joka kuluu fibriinihyytymän muodostumiseen. Näin voidaan määrittää veressä olevan fibrinogeenin määrä, mutta ei sen aktiivisuutta.
Tämä aika on suoraan verrannollinen aktiivisen fibrinogeenin määrään näytteessä. Näin ollen pitkittynyt hyytymän muodostumisaika voi johtua pienentyneestä fibrinogeenipitoisuudesta tai fibrinogeenin toimintahäiriöstä.
Verikokeen riskit
Verinäytteen ottaminen voi olla joillakin ihmisillä vaikeampaa kuin toisilla. Se on kuitenkin yksinkertainen koe, nopea ja turvallinen prosessi, eikä merkittäviä riskejä tai sivuvaikutuksia ole. Saatat kokea vain lievää kipua piston takia ja saada mustelman jälkikäteen. Nämä oireet häviävät lyhyen ajan kuluttua (yksi tai kaksi päivää).
Milloin fibrinogeeni halutaan mitata verikokeesta?
Lääkäri voi pyytää verikokoetta, jossa mitataan vain fibrogeenitasot, tai mahdollisesti muitakin arvoja. Sitä harkitaan muun muassa seuraavissa tilanteissa:
- Usein esiintyvät nenäverenvuodot
- Runsas kuukautisvuoto
- Veren esiintyminen virtsassa tai ulosteessa
- Epänormaali verenvuoto ikenistä
- Ruoansulatuskanavan verenvuoto
- Mustelmat ilman näkyvää syytä
- Pernan repeämä
- Tromboosi
- Poikkeavat protrombiini- tai osittaisen tromboplastiinikokeen tulokset
- Disseminoituneen intravaskulaarisen hyytymisen oireet
- Poikkeava fibrinolyysi
- Koagulaatioon liittyvä perinnöllinen tai hankittu toimintahäiriö
Toisaalta verikokeen avulla voidaan selvittää, johtuuko tämän proteiinin aktiivisuuden väheneminen riittämättömästä fibrinogeenimäärästä vai toimintahäiriöstä. Sen avulla voidaan myös seurata hyytymiskykyä ajan mittaan.
Yhdessä muiden testien kanssa se auttaa myös arvioimaan riskiä sairastua sydän- ja verisuonitauteihin, perifeeriseen valtimotautiin tai sydäninfarktiin.
Lue tämäkin: 8 hälyttävää merkkiä verihyytymistä
Mitä tulokset tarkoittavat?
Veren odotettu fibrinogeenipitoisuus on 200-400 milligrammaa desilitrassa (mg/dl), mutta se voi vaihdella jonkin verran iän mukaan. Alle viisivuotiailla lapsilla se on alhaisempi, 160-400 mg/dl. Vastasyntyneillä tai alle vuoden ikäisillä imeväisillä se vaihtelee 80-90 ja 375 tai 385 mg/dl välillä.
Kun tulokset eivät ole tämän vaihteluvälin sisällä, niitä pidetään odotettua suurempina tai pienempinä. Tarkastellaan kumpaakin erikseen.
Korkeat arvot
Tässä tapauksessa käytössä on seuraava viiteasteikko (aikuisilla):
- 400 – 600 mg/dl (hieman korkea): Voi johtua olosuhdetekijöistä. Uusi testi on tehtävä muutaman viikon kuluttua, jotta nähdään, palautuvatko arvot normaaliksi.
- 600 – 700 mg/dl (kohtalaisen korkea): On suositeltavaa kääntyä lääkärin puoleen. Jos verenpaine on myös korkea, aivoverenkiertohäiriön riski kasvaa.
- Yli 700 mg/dl (liian korkea): Suuri mahdollisuus, että verihyytymiä muodostuu ja ne vahingoittavat sydäntä tai aivoja.
Alhaiset tasot
Veren fibrinogeenin puutosta on kolmea eri tyyppiä:
- Afibrinogenemia eli fibrinogeenin täydellinen puuttuminen: Harvinainen (koskee yhtä henkilöä 2 miljoonasta). Vaikka se ei välttämättä aiheuta verenvuotoa, verenvuoto on vakava silloin, kun sitä esiintyy.
- Hypofibrinogenemia: Alhainen fibrinogeenipitoisuus, alle 200 mg/dl. Siihen liittyy lievää verenvuotoa.
- Dysfibrinogenemia: Veriarvot ovat normaalit, mutta fibrinogeeni ei toimi kunnolla. Se voi olla synnynnäinen tai hankittu tila, ja sitä esiintyy yhdellä henkilöllä miljoonasta. Se aiheuttaa verenvuotoa ja tromboosia.
Miksi fibrinogeeniarvot muuttuvat?
Tekijä I:n muutos voi olla väliaikainen. Tällöin mahdollisia asiaan liittyviä tekijöitä ovat muun muassa raskaus (joka johtaa nousuun), kuukautiset, verenvuoto, verensiirto tai lääkeaineisiin kohdistuvat reaktiot.
Lääkkeistä, jotka muuttavat tämän proteiinin tasoja, voidaan mainita seuraavat:
- Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet
- Estrogeenit
- Steroidit
- Tuberkuloosilääkkeet
- Antiandrogeenit
- Aspiriini
- Varfariini
- Erilaiset kolesterolia alentavat lääkkeet
Toisaalta alhainen fibrinogeenipitoisuus veressä voi johtua esimerkiksi vaihdevuosista tai tupakoinnista sekä muista perinnöllisistä tai hankituista sairauksista. Jälkimmäisiä ovat muun muassa seuraavat:
- Kasvaimet
- Vakava aliravitsemus
- Nefroottinen oireyhtymä
- Tulehdukselliset sairaudet (kuten nivelreuma)
- Loppuvaiheen maksasairaus
Kokeen osoittamia muuttuneita arvoja ei kuitenkaan yleensä käytetä antamaan merkityksellistä diagnostista tietoa mistään tilasta tai sairaudesta.
Liitännäissairaudet
Muuttuneiden fibrinogeeniarvojen jatkumista on seurattava, koska se voi lisätä riskiä sairastua eri sairauksiin. Jos arvot ovat alhaiset ja verenvuoto haavoissa ei pysähdy tai kestää liian kauan, infektioiden mahdollisuus kasvaa.
Sitä vastoin korkeat arvot edistävät veren hyytymistä, vaikka se ei olisi välttämätöntä. Tämän seurauksena sydän- ja verisuoniongelmat ovat todennäköisempiä, sillä muodostuu hyytymiä, mikä voi johtaa sydänkohtauksiin tai aivoverenkiertohäiriöihin.
Fibrinogeenitasojen normalisoituminen
Kun fibrinogeenitasojen nousu johtuu raskaudesta tai tulehdusprosessista, tasot palautuvat normaaliksi, kun taustalla oleva ongelma on ratkaistu. Tietyissä tapauksissa tarvitaan kuitenkin hoitoa.
Ongelman syystä riippuen voidaan esimerkiksi määrätä bezafibraattia tai korvaushoitoa verituotteiden korvikkeilla.
Jos on olemassa sydän- ja verisuonitautien riski, suositellaan elämäntapamuutoksia, kuten runsaasti Omega-3 -rasvahappoja sisältävää ruokavaliota, liikuntaa sekä tupakoinnin ja alkoholin nauttimisen lopettamista.
Fibrinogeeni on veren hyytymiseen liittyvä proteiini, ja sen tasot voidaan mitata verikokeessa.
Normaalin pitoisuuden tulisi olla 200-400 milligrammaa desilitrassa (mg/dl) verta. Tämä vaihtelee kuitenkin jonkin verran henkilön iän mukaan. Alle viisivuotiailla lapsilla se on yleensä hieman alhaisempi.
Testituloksista voidaan kuitenkin havaita, onko veressä liian vähän tai päinvastoin normaalia enemmän fibrinogeeniä. Tämä nousu tai lasku puolestaan liittyy erilaisiin tekijöihin, mm. sairauksiin, raskauteen, vaihdevuosiin ja huumeidenkäyttöön.
Mikä on fibrinogeeni ja mikä on sen tehtävä?
Veren hyytymisen ymmärtäminen on aina ollut hyvin kiinnostava aihe. Muinaisina aikoina ajateltiin, että tämä prosessi johtui jähmettymisestä kylmän ilman seurauksena. Vasta 1900-luvun alussa, Paul Morawitzin tutkimuksen julkaisemisen myötä, aiheen tutkimus alkoi uudelleen.
Fibrinogeeni eli tekijä I on maksassa syntetisoituva proteiini, joka liitetään veriplasmaan. Se kuuluu hyytymistekijöiden ryhmään yhdessä muun muassa protrombiinin, kalsiumin ja kudostekijän kanssa. Niitä on yhteensä 13.
Se on yksi niistä tekijöistä, jotka vastaavat verenvuodon pysäyttämisestä haavan tai verenvuodon yhteydessä. Tätä monimutkaista prosessia kutsutaan hemostaasiksi.
Tämän prosessin aikana trombiini auttaa muuttamaan fibrinogeenin fibriiniksi, joka toimii kuin sementtinä ja muodostaa tietynlaisen verkon. Verihiutaleet puolestaan tarttuvat toisiinsa kuin tiilet, muodostaen hyytymän, joka tukkii haavan.
Vastakkaisessa prosessissa, joka on fibrinolyysi, fibriini aktivoi hyytymiä hajottavan entsyymin (nimeltään plasmiini) ja fibrinogeeni estää sitä. Näin varmistetaan, että kaikki tapahtuu ihanteellisella tavalla: hyytymät hajoavat, kun niitä ei enää tarvita, eikä niitä muodostu tarpeettomasti.
Kuten saatat tietää, hyytymät voivat olla haitallisia, nimenomaan silloin kun ne tukkivat verisuonet, sillä ne voivat aiheuttaa sydänkohtauksen tai aivoverenkiertohäiriön. Siksi veren fibrinogeenin ja fibriinin välinen tasapaino on ensiarvoisen tärkeää.
Lisäksi fibrinogeenin uskotaan sitovan ja aktivoivan valkosoluja, ja sillä on siten tärkeä rooli immuunivasteessa infektioihin tai vammoihin.
Jotkut viimeaikaiset havainnot näyttävät vahvistavan tämän. Esimerkiksi sepsistä sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa nopea toipuminen ja alhaisempi kuolleisuus korreloivat lisääntyneen fibrinogeenipitoisuuden kanssa.
Toisessa laboratoriotutkimuksessa hiirillä, joilla oli asetaminofeenin aiheuttama maksavaurio, havaittiin, että fibrinogeeni voi auttaa maksan korjaamisessa aktivoimalla valkosoluja.
Miten fibrogeenitaso mitataan verikokeesta
Verikokeesta voidaan ottaa fibrogeeniarvot, joiden avulla arvioidaan, miten hyytymisprosessi toimii. Se ehdotetaan usein tehtäväksi enintään 12 tunnin paaston jälkeen. Vaikka mitään erityisiä valmisteluita ei tarvita, lääkäri voi suositella lopettamaan joidenkin lääkkeiden, erityisesti antikoagulanttien, ottamisen etukäteen.
Testin suorittamiseksi laskimosta otetaan seeruminäyte ruiskulla. Neula vedetään pois, kun verta on otettu riittävästi (noin 2 kuutiosenttimetriä).
Tämän jälkeen näytteeseen lisätään vakiomäärä trombiinia ja lasketaan aika, joka kuluu fibriinihyytymän muodostumiseen. Näin voidaan määrittää veressä olevan fibrinogeenin määrä, mutta ei sen aktiivisuutta.
Tämä aika on suoraan verrannollinen aktiivisen fibrinogeenin määrään näytteessä. Näin ollen pitkittynyt hyytymän muodostumisaika voi johtua pienentyneestä fibrinogeenipitoisuudesta tai fibrinogeenin toimintahäiriöstä.
Verikokeen riskit
Verinäytteen ottaminen voi olla joillakin ihmisillä vaikeampaa kuin toisilla. Se on kuitenkin yksinkertainen koe, nopea ja turvallinen prosessi, eikä merkittäviä riskejä tai sivuvaikutuksia ole. Saatat kokea vain lievää kipua piston takia ja saada mustelman jälkikäteen. Nämä oireet häviävät lyhyen ajan kuluttua (yksi tai kaksi päivää).
Milloin fibrinogeeni halutaan mitata verikokeesta?
Lääkäri voi pyytää verikokoetta, jossa mitataan vain fibrogeenitasot, tai mahdollisesti muitakin arvoja. Sitä harkitaan muun muassa seuraavissa tilanteissa:
- Usein esiintyvät nenäverenvuodot
- Runsas kuukautisvuoto
- Veren esiintyminen virtsassa tai ulosteessa
- Epänormaali verenvuoto ikenistä
- Ruoansulatuskanavan verenvuoto
- Mustelmat ilman näkyvää syytä
- Pernan repeämä
- Tromboosi
- Poikkeavat protrombiini- tai osittaisen tromboplastiinikokeen tulokset
- Disseminoituneen intravaskulaarisen hyytymisen oireet
- Poikkeava fibrinolyysi
- Koagulaatioon liittyvä perinnöllinen tai hankittu toimintahäiriö
Toisaalta verikokeen avulla voidaan selvittää, johtuuko tämän proteiinin aktiivisuuden väheneminen riittämättömästä fibrinogeenimäärästä vai toimintahäiriöstä. Sen avulla voidaan myös seurata hyytymiskykyä ajan mittaan.
Yhdessä muiden testien kanssa se auttaa myös arvioimaan riskiä sairastua sydän- ja verisuonitauteihin, perifeeriseen valtimotautiin tai sydäninfarktiin.
Lue tämäkin: 8 hälyttävää merkkiä verihyytymistä
Mitä tulokset tarkoittavat?
Veren odotettu fibrinogeenipitoisuus on 200-400 milligrammaa desilitrassa (mg/dl), mutta se voi vaihdella jonkin verran iän mukaan. Alle viisivuotiailla lapsilla se on alhaisempi, 160-400 mg/dl. Vastasyntyneillä tai alle vuoden ikäisillä imeväisillä se vaihtelee 80-90 ja 375 tai 385 mg/dl välillä.
Kun tulokset eivät ole tämän vaihteluvälin sisällä, niitä pidetään odotettua suurempina tai pienempinä. Tarkastellaan kumpaakin erikseen.
Korkeat arvot
Tässä tapauksessa käytössä on seuraava viiteasteikko (aikuisilla):
- 400 – 600 mg/dl (hieman korkea): Voi johtua olosuhdetekijöistä. Uusi testi on tehtävä muutaman viikon kuluttua, jotta nähdään, palautuvatko arvot normaaliksi.
- 600 – 700 mg/dl (kohtalaisen korkea): On suositeltavaa kääntyä lääkärin puoleen. Jos verenpaine on myös korkea, aivoverenkiertohäiriön riski kasvaa.
- Yli 700 mg/dl (liian korkea): Suuri mahdollisuus, että verihyytymiä muodostuu ja ne vahingoittavat sydäntä tai aivoja.
Alhaiset tasot
Veren fibrinogeenin puutosta on kolmea eri tyyppiä:
- Afibrinogenemia eli fibrinogeenin täydellinen puuttuminen: Harvinainen (koskee yhtä henkilöä 2 miljoonasta). Vaikka se ei välttämättä aiheuta verenvuotoa, verenvuoto on vakava silloin, kun sitä esiintyy.
- Hypofibrinogenemia: Alhainen fibrinogeenipitoisuus, alle 200 mg/dl. Siihen liittyy lievää verenvuotoa.
- Dysfibrinogenemia: Veriarvot ovat normaalit, mutta fibrinogeeni ei toimi kunnolla. Se voi olla synnynnäinen tai hankittu tila, ja sitä esiintyy yhdellä henkilöllä miljoonasta. Se aiheuttaa verenvuotoa ja tromboosia.
Miksi fibrinogeeniarvot muuttuvat?
Tekijä I:n muutos voi olla väliaikainen. Tällöin mahdollisia asiaan liittyviä tekijöitä ovat muun muassa raskaus (joka johtaa nousuun), kuukautiset, verenvuoto, verensiirto tai lääkeaineisiin kohdistuvat reaktiot.
Lääkkeistä, jotka muuttavat tämän proteiinin tasoja, voidaan mainita seuraavat:
- Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet
- Estrogeenit
- Steroidit
- Tuberkuloosilääkkeet
- Antiandrogeenit
- Aspiriini
- Varfariini
- Erilaiset kolesterolia alentavat lääkkeet
Toisaalta alhainen fibrinogeenipitoisuus veressä voi johtua esimerkiksi vaihdevuosista tai tupakoinnista sekä muista perinnöllisistä tai hankituista sairauksista. Jälkimmäisiä ovat muun muassa seuraavat:
- Kasvaimet
- Vakava aliravitsemus
- Nefroottinen oireyhtymä
- Tulehdukselliset sairaudet (kuten nivelreuma)
- Loppuvaiheen maksasairaus
Kokeen osoittamia muuttuneita arvoja ei kuitenkaan yleensä käytetä antamaan merkityksellistä diagnostista tietoa mistään tilasta tai sairaudesta.
Liitännäissairaudet
Muuttuneiden fibrinogeeniarvojen jatkumista on seurattava, koska se voi lisätä riskiä sairastua eri sairauksiin. Jos arvot ovat alhaiset ja verenvuoto haavoissa ei pysähdy tai kestää liian kauan, infektioiden mahdollisuus kasvaa.
Sitä vastoin korkeat arvot edistävät veren hyytymistä, vaikka se ei olisi välttämätöntä. Tämän seurauksena sydän- ja verisuoniongelmat ovat todennäköisempiä, sillä muodostuu hyytymiä, mikä voi johtaa sydänkohtauksiin tai aivoverenkiertohäiriöihin.
Fibrinogeenitasojen normalisoituminen
Kun fibrinogeenitasojen nousu johtuu raskaudesta tai tulehdusprosessista, tasot palautuvat normaaliksi, kun taustalla oleva ongelma on ratkaistu. Tietyissä tapauksissa tarvitaan kuitenkin hoitoa.
Ongelman syystä riippuen voidaan esimerkiksi määrätä bezafibraattia tai korvaushoitoa verituotteiden korvikkeilla.
Jos on olemassa sydän- ja verisuonitautien riski, suositellaan elämäntapamuutoksia, kuten runsaasti Omega-3 -rasvahappoja sisältävää ruokavaliota, liikuntaa sekä tupakoinnin ja alkoholin nauttimisen lopettamista.
Kaikki lainatut lähteet tarkistettiin perusteellisesti tiimimme toimesta varmistaaksemme niiden laadun, luotettavuuden, ajantasaisuuden ja pätevyyden. Tämän artikkelin bibliografia katsottiin luotettavaksi ja akateemisesti tai tieteellisesti tarkaksi.
- Acharya SS, Dimichele DM. Rare inherited disorders of fibrinogen. Haemophilia. 2008; 14(6): 1151-1158. doi: 10.1111/j.1365-2516.2008.01831.x.
- Bennett J. Platelet-fibrinogen interactions. Ann N Y Acad Sci. 2001; 936: 340-354.
- Chernecky CC, Berger BJ. Fibrinogen (factor I) – plasma. In: Chernecky CC, Berger BJ, eds. Laboratory Tests and Diagnostic Procedures. 6th ed. St Louis, MO: Elsevier Saunders; 2013.
- Kamal A, Tefferi A, Pruthi R. How to interpret and pursue an abnormal prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and bleeding time in adults. Mayo Clin Proc. 2007; 82(7): 864-873.
- Montalescot G, Collet J, Choussat R, Thomas D. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease. Eur Heart J. 1998; 19 Suppl H: H11-7. PMID: 9717059.
- Monroe D, Hoffman M. The clotting system – a major player in wound healing. Haemophilia. 2012 Jul;18 Suppl 5:11-6.
- Pai M. Laboratory evaluation of hemostatic and thrombotic disorders. In: Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al, eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018:chap 129.
- Tennent G, Brennan S, Stangou A, et al. Human plasma fibrinogen is synthesized in the liver. Blood. 2007; 109 (5): 1971-1974.
- Verhovsek M, Moffat K, Hayward C. Laboratory testing for fibrinogen abnormalities. Am J Hematol. 2008;8 3(12): 928-931.
- Weisel J. Fibrinogen and fibrin. Adv Protein Chem. 2005; 70: 247-99. doi: 10.1016/S0065-3233(05)70008-5.
Tämä teksti on tarkoitettu vain tiedoksi eikä se korvaa ammattilaisen konsultaatiota. Jos sinulla on kysyttävää, konsultoi asiantuntijaasi.